国内首部《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》 出版

2010年，年仅5岁的美国小女孩艾米丽被诊断出患有B细胞急性淋巴性白血病，病情严峻凶猛，传统疗法束手无策。那时，嵌合抗原受体T（以下简称CAR-T）细胞免疫疗法刚刚起步，艾米丽父母放手一搏，决定尝试CAR-T细胞免疫疗法。

幸运的是，治疗很顺利，艾米丽也成为全球首例尝试且成功的CAR-T细胞免疫治疗的儿童。如今每一年，艾米丽都会发布自己洋溢治愈笑容的照片。

今天，CAR-T细胞免疫疗法正在迅猛发展，被称为“癌症克星”，是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。我国在这一技术发展水平处于世界前列，CAR-T细胞疗法临床研究数量已超过美国，国内新型CAR-T细胞研发和应用技术创新也在不断进步。

为进一步指导应用，中国研究型医院学会生物治疗专业委员会主任委员韩为东教授带领专家团队，组织编写了国内首部《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》（以下简称《指导原则》）正式出版发行，填补了国内该领域相关临床实践管控的纲领性指导文件，与全面细致的临床实践管理路径的空白。

《指导原则》封面

从需求出发

CAR-T细胞治疗是近来肿瘤治疗领域研究最为火热的疗法之一，它是利用基因工程技术，对人体的免疫细胞（T细胞）进行改造，并将改造后的T细胞（即CAR-T细胞）回输到患者体内，改造后的CAR-T可在体内扩增并开始杀伤肿瘤细胞。

因CAR-T治疗卓越的疗效，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫治疗在2013年被《科学》杂志评为全球10大科学突破之首。

韩为东是解放军总医院生物治疗科主任，他带领团队依托重大课题项目，长期开展新型CAR-T结构研发、CAR-T临床前功能研究等大量科研项目。2012年底，团队在国内首创性开展了CAR-T治疗血液系统肿瘤技术并应用于临床。

多年来的临床研究，出现的一系列疑难病例常常让团队成员们产生“困惑”。比如：在回输CAR-T细胞后，部分患者病灶会出现一时性的增大，在特殊部位（比如颈部病灶）的病灶由于“肿胀”、压迫甚至危及生命。

然而，这些情况在已有的“CAR-T不良事件临床管理国际指南”中并未提及。

与此同时，CAR-T 细胞疗法作为难洽复发性非霍奇金淋巴瘤（英文简称NHL）的重要治疗手段，2013年以来，CAR-T 细胞治疗后NHL毒副作用的处置被广泛关注，但观点各有不同，相关毒副作用及临床的防控管理如何更加规范，成为当时面临的重要问题之一。

基于临床问题与困惑，以及在CAR-T治疗领域深耕8年临床实践经验，团队决定从CAR-T治疗亟待解决的需求出发，开创性地提出了“局部CRS”（ Local-CRS）的概念和临床模型研究，并结合免疫学理论、认知和临床处置的实践经验，总结出分期、分级处置的策略，这一研究得到了国内外广泛关注。

为了推广这一理念，韩为东带领团队筹备《指导原则》的撰写。

广泛集智聚力

《指导原则》的目标读者是临床一线医师，初衷是帮助他们最大程度地判别与处理CAR-T细胞治疗NHL过程中出现的毒副作用。

为保证“实用”，团队必须尽可能多地寻找更多案例，他们需要综合国内在CAR-T细胞治疗NHL领域有丰富经验的50余位专家的意见与建议，对相关毒副反应过程中的观察及处理细致阐述，要求极强的指导作用和可操作性。

2019年，依托中国研究型医院学会，筹备工作正式开始，在多次线上交流后，由51位业内专家组成的编委会成立。

随着交流的深入，团队获得了来自全国33家顶尖CAR-T临床研究中心的特色经验和“秘方”。比如：武汉同济医院的CAR-T相关的感染监测、浙大二附院和上海同济医院的HBV预防，武汉协和医院凝血障碍的纠正等。

当然，也有过激烈的争论。专家们对提纲、构架、新概念等理解不同，意见常有碰撞。经过广泛讨论、多次修改论证，最终，在2020年，第一版正式出版，并于当年11月的中国疾病生物治疗大会上进行了内部发行。

《指导原则》编委会名单

《指导原则》犹如“保姆级”手册，针对CAR-T细胞治疗相关的常见细胞因子释放综合征、脑病综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症／巨噬细胞活化综合征等毒副作用的临床管理路径进行了重点阐述，此外，还包含了 CAR-T细胞治疗可能出现的其他毒副作用，如感染、肿瘤溶解综合征等的临床管理路径。

相关专家认为，该指导原则参照借鉴国际现有管理共识外，更加注重对 CAR-T 细胞治疗NHL过程中出现的特征性毒副作用的识别与防控，如对细胞回输后肿瘤受累部位出现的局灶性炎症，即“局部细胞因子释放综合征”的识别与干预。

值得一提的是，《指导原则》以“口袋书”形式发行，方便临床一线医生随身携带参阅，能够帮助临床一线医生在实际工作中针对具体问题找到解决途径，促进国内CAR-T细胞治疗领域的规范性安全管控和临床推广应用。

给患者带来新希望

今年，欧美、中国相继批准靶向CD19的CAR-T细胞用于淋巴瘤的治疗方案。相关数据也表明，我国CAR-T细胞疗法临床研究数量已超过美国，国内新型 CAR-T细胞研发和应用技术创新也在不断刷新数据，CAR-T细胞用于淋巴瘤的治疗进入常规治疗范畴指日可待。

在临床上，CAR-T疗法在血液系统肿瘤中取得了巨大成功，多款上市产品的完全缓解率已达到70-80%，显著延长了患者的生存期。CAR-T细胞治疗的疗效还有较大提升空间，联合治疗方案的边界也在朝向人们期待的方向不断延伸。

恶性肿瘤患者迎来了新的希望。

在专家们看来，CAR-T细胞疗法在治疗恶性实体瘤的临床研究中机遇与挑战并存。

随着患者需求的持续增长，既需要借鉴CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的成功经验，又要从实体肿瘤治疗面临的独特问题出发，通过多学科全链条协同创新，持续推动临床研究发展，推动CAR-T细胞疗法突破瓶颈，只有这样，才让CAR-T细胞疗法能够更好、更安全地服务于更多患者。